骨骼肌肥大的核糖体生物发生机制及其运动适应(7)

0 引言 Introduction骨骼肌在提升运动表现、促进代谢健康(如血糖控制、能量代谢)和维持生活质量(对抗衰老和疾病导致的肌萎缩)等方面都具有重要的作用。抗阻训练是促进骨骼肌肥大和肌肉力量的最有效手段。从近年来国内外文献报道看，对骨骼肌肥大的研究多集中在单个细胞因子或基因对骨骼肌肥大的作用，对骨骼肌肥大的深层机制研究仍显不足。除了所熟知的肌卫星细胞、Akt/mTOR蛋白质合成信号通路参与调节骨骼肌肥大过程外，还有多种肌源性祖细胞、基质金属蛋白酶、钙调磷酸酶、微小RNA、联丝蛋白和辣椒素等参与骨骼肌肥大过程[1]。在蛋白质合成过程中，蛋白质翻译在决定蛋白质合成量方面起着核心作用。因此翻译能力和效率在运动诱导的蛋白质合成增加中起着重要作用。然而，目前大多数研究都集中在控制翻译效率的机制上(例如，通过雷帕霉素靶蛋白C1信号通路激活核糖体)，而不是“翻译能力”的贡献[2]。翻译能力取决于每单位体积细胞的中核糖体，转移RNA分子和翻译因子的数量，特别是细胞中存在的核糖体的数量被认为是翻译能力的主要决定因素[2]。因此，核糖体的生物发生可能在蛋白质合成和细胞生长的控制中具有重要作用[3]。核糖体生物发生参与了心肌的生长，但对核糖体生物发生对骨骼肌肥大的作用知之甚少。然而，最近有研究证据表明骨骼肌收缩活动可以诱发核糖体生物发生，从而对骨骼肌质量的控制起重要作用[4]。文章概述骨骼肌肥大与核糖体生物发生的主要机制、骨骼肌核糖体生物发生的上游调控机制以及运动诱导骨骼肌核糖体生物发生的机制。1 资料和方法 Data and 资料来源资料来源于1999至2019年国内外公开发表关于运动、骨骼肌肥大和核糖体生物发生的相关研究 检索方法1.2.1 文献检索 检索CNKI、万方、PubMed等数据库，中文检索词为“运动，抗阻训练，骨骼肌肥大，蛋白质合成，核糖体生物发生”等；英文检索词为“exercise，resistance training，skeletal muscle hypertrophy，protein synthesis，ribosome biogenesis”等 纳入标准 ①骨骼肌肥大与核糖体生物发生相关文献；②骨骼肌核糖体生物发生的信号调控相关文献；③运动对骨骼肌肥大核糖体生物发生机制影响的相关文献 排除标准 与文章研究目的无关、重复性较高、研究质量较差的研究文献等 质量评估严格按照入选标准进行筛选，最后纳入54篇文献进行分析。文献检索流程见图1。图1 文献检索流程图2 结果 核糖体生物发生概述核糖体是细胞内蛋白质合成的分子机器，负责将mRNA翻译成蛋白质。哺乳动物核糖体(80S)是一个由2个亚基组成的核糖核蛋白复合物。大亚基(60S)包含3个(28S，5S和5.8S)核糖体RNA和47个核糖体蛋白(RPL)，小亚基(40S)包含1个(18S)核糖体RNA和33个核糖体蛋白。核糖体生物发生是一个高度复杂的过程，涉及核糖体的从头合成，是细胞必不可少的活动过程，主要包括3个关键步骤：①rDNA转录。rDNA在转录起始因子Ⅰ、选择性因子1和上游结合因子3个基本转录因子的作用下，经RNA聚合酶Ⅰ转录生成47S pre-rRNA。②新合成的47S pre-rRNA 加工。47S pre-rRNA经过特异性位点修饰(包括核糖甲基化、假核苷化、碱基甲基化和乙酰化)，加工产生成熟的18S，5.8S和28S核糖体RNA。③核糖体蛋白与各自核糖体亚基组装后的亚基成熟。各种核糖体蛋白由信使RNA(mRNA)编码，由RNA聚合酶Ⅱ转录。核糖体蛋白mRNA被转运出细胞核，并在细胞质中翻译成蛋白质。RNA聚合酶Ⅲ介导5S核糖体RNA和转移RNA的核质转录。核糖体蛋白和蛋白加工因子随后被输回核仁，以组装到大小亚基上。小亚基核糖体蛋白(RPS)组装到18S核糖体RNA支架上，大亚基核糖体蛋白组装到组合的28S，5S和5.8S核糖体RNA支架上。组装后的40S和60S亚基输出到细胞质中，它们结合各自的辅因子，导致形成80S核糖体，将mRNA的遗传编码序列翻译成蛋白质的多肽链。生物发生中的每一个步骤都受到细胞的严格调节，许多调节途径都集中在核糖体生物发生的第一步——rDNA转录上。核糖体生物发生对于生物体或细胞的生存至关重要。无论酵母菌还是高等真核生物，核糖体生物发生与细胞生长和增殖密切相关，酵母和癌细胞中细胞的生长速率与核糖体生物发生水平高度相关[5]。虽然这一过程在酵母和真核生物中已经得到了广泛的证实[6]，但对于核糖体生物发生在多核细胞(例如骨骼肌)中的作用还有待于进一步阐述 核糖体生物发生与骨骼肌肥大的关系骨骼肌肥大主要由蛋白质合成的升高决定，而蛋白质合成又受到肌肉核糖体含量调节[5]。抗阻运动、负荷过载或生长刺激后骨骼肌蛋白质合成的增加，可能与更有效地利用现有核糖体或核糖体翻译效率有关，而肥大肌肉中核糖体含量的增加则是对更高的合成代谢状态的适应性反应。HAMOSCH等最早揭示了核糖体含量与骨骼肌肥大之间关系，他们发现肥大肌肉的微粒体中所含核糖体要多于正常的肌肉，从而刺激了更高的蛋白质合成率，这说明骨骼肌肥大过程中伴随着核糖体含量增加[6]。GOLDBERG等发现骨骼肌负荷过载诱发的肌肉肥大过程伴随核糖体含量的增加[6]。SOBEL等证实了肌肉肥大中常见的核糖体RNA含量增加与RNA聚合酶Ⅰ活性的增加相关[7]。随后的研究发现，在体外动物和人体的骨骼肌肥大模型中[8-14]，肥大的骨骼肌中核糖体含量均有增加，提示核糖体容量增加是骨骼肌肥大重要的适应性反应。另外，核糖体基因表达是骨骼肌肥大的决定性因素。最近的研究表明，核糖体含量与肥大程度呈正相关[15]。STEC等[10]发现，经过4周的抗阻训练后，肌肉增长程度最高的受试者，其核糖体RNA水平增加也是的，说明核糖体RNA水平与抗阻训练引起的肌肉生长反应之间存在着相关性。核糖体含量不仅与运动引起的肌肉肥大程度有关，而且与生长发育过程中的肌肉生长速率有关。有研究指出，在生命早期营养摄入不足导致的核糖体缺乏会导致整个成年期发育迟缓[13]。同样，在老年啮齿动物中，转录核糖体应答的减弱(例如，rDNA基因表达的减弱)，可以降低机械负荷诱导的合成代谢水平[16]，而在老年人中，较低的核糖体RNA水平削弱运动和营养诱导的合成代谢[17-18]。实际上，当核糖体生物发生受到抑制时，肌肉肥大会严重受损。总之，上述证据提示核糖体含量增加与骨骼肌肥大之间的密切相关，并表明核糖体生物发生是肌肉大小的决定因素 骨骼肌核糖体生物发生的信号调控在哺乳动物中，平均每个细胞内含有10-5 μg RNA，其中核糖体RNA占总量的80%-85%。核糖体RNA的功能是作为核糖体的重要组成成分参与蛋白质的生物合成。许多与生长有关的信号通路(例如雷帕霉素靶蛋白、MAPK/ERK、c-Myc、AMPK等)，通过提高起译和接肽阶段的翻译速率来触发细胞生长。这些信号通路也可以通过控制前核糖体RNA的合成速率和rDNA启动子上的转录起始前复合物的形成来调控核糖体生物发生。一些研究指出哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白是肌肉大小的关键调节器，运动诱导的骨骼肌重塑反应也依赖于雷帕霉素靶蛋白[19]。雷帕霉素靶蛋白控制核糖体活性及其生物发生。多项研究表明，雷帕霉素靶蛋白C1信号通过促进编码核糖体蛋白的mRNA的翻译和核糖体RNA的转录，在核糖体生物发生的调控中起着核心作用。雷帕霉素靶蛋白C1通过调节与RNA聚合酶Ⅰ和RNA聚合酶Ⅲ相关的转录因子来促进核糖体RNA的转录[20]。通过雷帕霉素抑制雷帕霉素靶蛋白C1会使RNA聚合酶Ⅰ转录因子——选择性因子1的亚基转录起始因子ⅠA失活，从而抑制47S pre-rRNA的转录[21]。此外，雷帕霉素可以诱导与选择性因子1相关的rDNA转录因子——上游结合因子失活[22]。HANNAN等[23]研究发现S6K1促进RNA聚合酶Ⅰ转录和上游结合因子的激活。上述证据表明，雷帕霉素靶蛋白C1能够直接与RNA聚合酶Ⅰ基因的启动子结合，雷帕霉素靶蛋白C1信号调节RNA聚合酶Ⅰ转录。还有研究证明雷帕霉素靶蛋白C1通过转录因子ⅢC与RNA聚合酶Ⅲ基因(合成5S核糖体RNA和转移RNA)结合，TFIIIC是一种识别这些基因启动子的DNA结合因子[24]。除了雷帕霉素靶蛋白C1，MAPK通路也可以调控核糖体生物发生。MAPK通路中的信号分子直接磷酸化关键蛋白，从而促进rDNA启动子上转录起始前复合物组件的组装。ERK和RSK可以使转录起始因子ⅠA和上游结合因子蛋白磷酸化，并促进rDNA转录[25-26]。另外，核糖体生物发生在细胞增殖中起着重要作用。细胞周期蛋白依赖性激酶可以直接磷酸化上游结合因子和转录起始因子ⅠA[21，27]，从而调控核糖体的物发生。特别是，细胞周期蛋白依赖性激酶4与细胞周期蛋白D1复合时，可以直接磷酸化上游结合因子[28]。此外，c-Myc在细胞周期和增殖中有着重要作用，c-Myc蛋白与rDNA启动子上的转录起始前复合物成分直接相互作用，从而促进了核糖体的生物发生[29]。c-myc是一种转录因子，已知其可调节许多与细胞生长，细胞增殖和凋亡相关的基因的表达[30]。大量证据表明c-myc通过调节核糖体生物发生来促进蛋白质合成和细胞生长。最近的研究已经确定c-myc与3种RNA聚合酶协同调节核糖体生物发生[31]。研究表明，c-myc通过与rDNA的启动子间接结合而直接影响RNA聚合酶Ⅰ介导的核糖体RNA转录。通过调节上游结合因子和选择性因子1的表达，促进rDNA基因座附近的染色质结构开放核小体组蛋白H3和H4的乙酰化作用[29]。c-myc也会激活几个核糖体蛋白Rpl和Rps基因的转录[32]，而c-myc失活会导致RP基因表达降低[33]。除这些RP外，Nop56，Bop1，Dkc1参与核糖体RNA加工，Ncl、Rpl3参与核糖体装配，Npm1、Fbl参与成熟核糖体亚基的核细胞质穿梭等核糖体生物发生过程，上述这些RNA聚合酶Ⅱ基因作为核糖体生物发生的编码辅助因子是c-myc的直接转录靶点[34]。另外，c-myc通过与RNA聚合酶ⅢB因子的相互作用来激活RNA聚合酶Ⅲ的转录[34]。核糖体生物发生是细胞内非常耗能的生物过程。研究发现AMPK是将能量平衡与rDNA转录联系起来的重要因素。AMPK不仅可以通过其在雷帕霉素靶蛋白C1和翻译起始水平的调控来干扰核糖体的生物发生，而且还与转录起始前复合物成分相互作用来调控核糖体生物发生[4]。另外AMPK可以直接磷酸化转录起始因子ⅠA并使其与选择性因子1缔合，从而对核糖体RNA的合成速率产生负面影响 单次运动对骨骼肌肥大核糖体生物合成机制的影响虽然啮齿类动物的研究表明骨骼肌肥大与核糖体生物发生之间存在明确的关系，但直到最近才有研究阐明抗阻运动会诱导核糖体生物发生及其在促进骨骼肌肥大方面的潜在作用。协同消融模型研究表明，作为对肌肉超负荷的反应，核糖体的生物合成迅速增加，导致翻译能力增强，并随后导致骨骼肌肥大[11，15，35-36]。有研究通过一个改良的协同肌切除模型诱导骨骼肌肥大，通过不同程度地切除协同肌使趾肌接受不同的负荷，结果表明，机械过载导致翻译能力的标志物显著增加。核糖体RNA和总RNA的增加是由于肌核rDNA转录的强劲增加[36]。在增效剂消融之后，一种协调的反应导致在rDNA启动子上形成转录起始前复合物，并增加47S pre-rRNA水平，这一初始反应之后是成熟核糖体RNA的积累，并最终增加肌肉质量[11]。表明超负荷诱导骨骼肌肥大过程中核糖体生物发生增加可能与肌肉所受负荷强度有关[15]。尽管不同的实验室在啮齿动物的研究中对核糖体的生物发生和骨骼肌肥大的研究结果是一致的，但是与啮齿动物的超负荷模型相比，人类的抗阻训练的生长速度较小，需要更长的时间才能观察到显著的肥大，是否涉及肌肉核糖体的生物发生和翻译能力的变化？还有待于进一步研究。最近的几项研究表明，单次的抗阻运动就可以对骨骼肌核糖体生物发生产生影响[10，13，17，37-40]。NARDER等[13]研究发现，单次抗阻运动可以诱导参与骨骼肌肥大核糖体蛋白的表达，单次抗阻运动诱导c-myc和ATF3分别增加52倍和155倍(P＜ 0.001)，核糖体转录率(47S pre-rRNA)增加2.2倍(P＜ 0.05)。STEC等[10]对42例老年人进行一组下肢力量训练后的股外侧肌肌肉活检发现，肌管肥大，核糖体RNA含量增加，c-Myc蛋白水平表达上调。FYFE等[37]发现，单次阻力运动后47 s pre-rRNA表达的增加，转录起始因子ⅠA、上游结合因子的表达也出现了上调。这些研究表明，单次抗阻运动后47S pre-rRNA的表达一般在运动后4 h开始显著升高，这种趋势会持续到24 h，甚至48 h[13，17，38]。而在较早时间点(运动后的1，2，3 h)的47s pre-rRNA水平并没有发生明显的改变。虽然在这些较早的时间点47S pre-rRNA的表达没有增加，但例如ERK依赖位点的转录起始因子ⅠA磷酸化增加等关键信号分子的激活，表明在单次抗阻运动之后，RNA聚合酶Ⅰ调节因子被启动以促进转录起始前复合物的形成和随后的rDNA转录[39-40]。上述研究证明说明，核糖体生物发生可能是调节抗阻训练诱导骨骼肌肥大的一个重要因素 长期运动对骨骼肌肥大核糖体生物合成机制的影响长期的抗阻训练可以引起骨骼肌的肥大，但是长期抗阻训练对骨骼肌核糖体生物的影响最近才得到一些研究的证实。虽然单次阻力练习增加了47S pre-rRNA水平，但似乎不足以显著增加成熟核糖体RNA的丰度[38，41]。由于核糖体RNA是任何细胞中含量最丰富的RNA，只有通过长期抗阻运动才有可能检测到核糖体RNA的积累和总RNA/mg组织的增加。研究证实，长期的抗阻训练会增加成熟核糖体RNA的丰度，导致总RNA的浓度增加[10，18，39，41]，而且这些翻译能力的变化与骨骼肌肥大反应的程度有关[38，42-43]，与之前啮齿动物肥大模型的研究结果一致[15]。肌肉的总RNA含量已被证明与体外蛋白质合成速率相关[44]。此外，有研究发现，在骨骼肌肌肉肥大程度方面，对抗阻训练的高反应者往往在翻译能力的标记物上表现出最大的变化[10，40，45]。从机制上讲，导致骨骼肌肥大的翻译能力增加应该主要是由静息时肌肉蛋白质合成增加所介导的。蛋白质合成基础速率的变化最近被证明与肌肉肥大的程度显著相关[42]。虽然蛋白质合成基础速率的变化幅度相对较小，但考虑到其发生的时间持续较长，它对生长的影响可能比翻译效率的相对短暂增加作用更大。RNA合成与蛋白质合成速率的长期变化相关[45-46]，这表明长期提高蛋白质合成速率的中心机制是由核糖体生物发生导致的翻译能力变化来介导的。最近的几项研究一致地表明，在长期抗阻训练周期结束后的几天内还可以观察到静息状态下肌肉蛋白质合成率的增加[43，47-51]。REIDY等[43]最近进行了一项为期3个月的人体抗阻训练研究，结果表明，长期抗阻训练使吸收后期蛋白质合成增加了20%以上。此外，3个月前和3个月后蛋白质合成的变化与肌肉大小的变化相关。总的来说，抗阻训练后核糖体RNA、总RNA、RNA合成和静息状态下蛋白质合成的变化，都与肌肉肥大存在相关。此外，由于受试者肌肉肥大程度似乎与抗阻训练后肌肉核糖体质量、翻译能力和静息蛋白质合成的能力的增加有关，表明核糖体生物发生可能是调节抗阻训练诱导的骨骼肌肌肉肥大的关键分子机制 不同运动要素对骨骼肌肥大核糖体生物合成机制的影响抗阻训练的骨骼肌生物适应——骨骼肌肥大与运动训练变量(包括运动量、运动强度、间歇时间、运动类型、运动顺序及训练频率等)的应用密切相关[52]。这些运动变量对于运动诱导的骨骼肌肥大核糖体生物合成机制是否存在影响？目前这一方面的研究还十分欠缺。仅有少数研究从运动类型、运动模式、运动量等方面进行了研究。NAKADA等[15]通过不同程度的增效剂消融造成的机械过载程度导致核体生物发生标记水平不断上升，随着外界刺激的增加，18S和28S核糖体RNA也增加。ROMERO等[53]发现耐力运动后核糖体生物合成的显着增加，这可能与耐力运动对骨骼肌构成了机械过载负荷有关。FYFE等[37]发现，与单独进行阻力运动相比，耐力和阻力运动相结合后，核糖体生物发生增强。上述的几项研究表明不同的运动模式，不同程度的机械超载，但核糖体活性却有类似的升高，并且其中大部分是以不依赖雷帕霉素靶蛋白C的方式进行的。为何存在这样的机制？还有待于进一步研究。最近的一项研究对34名健康个体进行了为期12周，每周两至三次的中等运动量(每种抗阻运动3组/次)和低运动量(每种抗阻运动1组/次)抗阻训练效果的比较研究。研究发现，中等运动量抗阻训练组的肌肉围度和肌力增加，ⅡⅩ型纤维的减少幅度更大，雷帕霉素靶蛋白磷酸化程度更高，S6激酶1和核糖体蛋白S6、静息下状态总RNA和运动诱导c-Myc mRNA表达增加。在15名参与者观察到中等运动量对肌肉肥大的强大促进作用。这与中等运动量组在第2周总RNA的积累量大于低运动量组相关，总RNA的积累量每增加1%，中等运动量组受益的概率增加5.4%。总之，中等运动量导致抗阻训练的适应性增强，剂量依赖性肥大与总RNA量的依赖性调节有关。这表明核糖体的生物发生调节了训练量与肌肉肥大的量效关系[54]。3 总结与展望 Summary and prospects综上所述，核糖体生物发生作为翻译能力的主要来源，在肌肉生长中起着重要的作用。单次的抗阻运动就可以对骨骼肌核糖体生物发生产生影响；长期抗阻运动会增加成熟核糖体RNA的丰度，导致总RNA的浓度增加，从而促进骨骼肌的生长。核糖体生物发生可能是调节抗阻训练诱导的骨骼肌肌肉肥大的关键分子机制。中等运动量抗阻训练就可以诱导骨骼肌肥大的适应性增强，这种肥大与总RNA量的依赖性调节有关，表明核糖体的生物发生调节了训练量与肌肉肥大的量效关系[54]。肌肉核糖体的生物发生似乎是骨骼肌诱导的肌肉肥大所必需的。但是核糖体生物发生与抗阻训练诱导的肌肉生长之间的因果关系，还需要更多的研究来证实。阐明调节肌肉核糖体生物发生的手段和途径可能有助于阐明肌肉对不同刺激的适应机制，为更好地设计具有临床意义的干预措施提供依据。除了抗阻训练的训练量以外，例如训练强度、训练间歇时间、训练动作的选择和顺序、训练的频率等其他抗阻训练要素对抗阻训练诱导骨骼肌肥大的核糖体发生机制的影响还有待进一步阐明。这些问题的阐明对于开发新的运动处方和治疗方法，以改善在肌肉失用、慢性炎症、癌症恶病质和肌少症发生期间肌肉质量的流失具有重要意义。作者贡献：综述设计为第一作者和通讯作者，全体作者参与资料收集，第一作者撰写论文，通讯作者审校。经费支持：该文章没有接受任何经费支持。利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References[1] 刘晓光,陈佩杰,肖卫华.骨骼肌肥大的生物学机制与诱导策略研究进展[J].中国运动医学杂志,2018,37(10):869-878[2] KIM HG, GUO B, 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