骨骼肌肥大的核糖体生物发生机制及其运动适应(2)

2.2 核糖体生物发生与骨骼肌肥大的关系骨骼肌肥大主要由蛋白质合成的升高决定，而蛋白质合成又受到肌肉核糖体含量调节[5]。抗阻运动、负荷过载或生长刺激后骨骼肌蛋白质合成的增加，可能与更有效地利用现有核糖体或核糖体翻译效率有关，而肥大肌肉中核糖体含量的增加则是对更高的合成代谢状态的适应性反应。HAMOSCH等最早揭示了核糖体含量与骨骼肌肥大之间关系，他们发现肥大肌肉的微粒体中所含核糖体要多于正常的肌肉，从而刺激了更高的蛋白质合成率，这说明骨骼肌肥大过程中伴随着核糖体含量增加[6]。GOLDBERG等发现骨骼肌负荷过载诱发的肌肉肥大过程伴随核糖体含量的增加[6]。SOBEL等证实了肌肉肥大中常见的核糖体RNA含量增加与RNA聚合酶Ⅰ活性的增加相关[7]。随后的研究发现，在体外动物和人体的骨骼肌肥大模型中[8-14]，肥大的骨骼肌中核糖体含量均有增加，提示核糖体容量增加是骨骼肌肥大重要的适应性反应。另外，核糖体基因表达是骨骼肌肥大的决定性因素。最近的研究表明，核糖体含量与肥大程度呈正相关[15]。STEC等[10]发现，经过4周的抗阻训练后，肌肉增长程度最高的受试者，其核糖体RNA水平增加也是的，说明核糖体RNA水平与抗阻训练引起的肌肉生长反应之间存在着相关性。核糖体含量不仅与运动引起的肌肉肥大程度有关，而且与生长发育过程中的肌肉生长速率有关。有研究指出，在生命早期营养摄入不足导致的核糖体缺乏会导致整个成年期发育迟缓[13]。同样，在老年啮齿动物中，转录核糖体应答的减弱(例如，rDNA基因表达的减弱)，可以降低机械负荷诱导的合成代谢水平[16]，而在老年人中，较低的核糖体RNA水平削弱运动和营养诱导的合成代谢[17-18]。实际上，当核糖体生物发生受到抑制时，肌肉肥大会严重受损。总之，上述证据提示核糖体含量增加与骨骼肌肥大之间的密切相关，并表明核糖体生物发生是肌肉大小的决定因素。

2.3 骨骼肌核糖体生物发生的信号调控在哺乳动物中，平均每个细胞内含有10-5 μg RNA，其中核糖体RNA占总量的80%-85%。核糖体RNA的功能是作为核糖体的重要组成成分参与蛋白质的生物合成。许多与生长有关的信号通路(例如雷帕霉素靶蛋白、MAPK/ERK、c-Myc、AMPK等)，通过提高起译和接肽阶段的翻译速率来触发细胞生长。这些信号通路也可以通过控制前核糖体RNA的合成速率和rDNA启动子上的转录起始前复合物的形成来调控核糖体生物发生。

一些研究指出哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白是肌肉大小的关键调节器，运动诱导的骨骼肌重塑反应也依赖于雷帕霉素靶蛋白[19]。雷帕霉素靶蛋白控制核糖体活性及其生物发生。多项研究表明，雷帕霉素靶蛋白C1信号通过促进编码核糖体蛋白的mRNA的翻译和核糖体RNA的转录，在核糖体生物发生的调控中起着核心作用。雷帕霉素靶蛋白C1通过调节与RNA聚合酶Ⅰ和RNA聚合酶Ⅲ相关的转录因子来促进核糖体RNA的转录[20]。通过雷帕霉素抑制雷帕霉素靶蛋白C1会使RNA聚合酶Ⅰ转录因子——选择性因子1的亚基转录起始因子ⅠA失活，从而抑制47S pre-rRNA的转录[21]。此外，雷帕霉素可以诱导与选择性因子1相关的rDNA转录因子——上游结合因子失活[22]。HANNAN等[23]研究发现S6K1促进RNA聚合酶Ⅰ转录和上游结合因子的激活。上述证据表明，雷帕霉素靶蛋白C1能够直接与RNA聚合酶Ⅰ基因的启动子结合，雷帕霉素靶蛋白C1信号调节RNA聚合酶Ⅰ转录。还有研究证明雷帕霉素靶蛋白C1通过转录因子ⅢC与RNA聚合酶Ⅲ基因(合成5S核糖体RNA和转移RNA)结合，TFIIIC是一种识别这些基因启动子的DNA结合因子[24]。

除了雷帕霉素靶蛋白C1，MAPK通路也可以调控核糖体生物发生。MAPK通路中的信号分子直接磷酸化关键蛋白，从而促进rDNA启动子上转录起始前复合物组件的组装。ERK和RSK可以使转录起始因子ⅠA和上游结合因子蛋白磷酸化，并促进rDNA转录[25-26]。另外，核糖体生物发生在细胞增殖中起着重要作用。细胞周期蛋白依赖性激酶可以直接磷酸化上游结合因子和转录起始因子ⅠA[21，27]，从而调控核糖体的物发生。特别是，细胞周期蛋白依赖性激酶4与细胞周期蛋白D1复合时，可以直接磷酸化上游结合因子[28]。

此外，c-Myc在细胞周期和增殖中有着重要作用，c-Myc蛋白与rDNA启动子上的转录起始前复合物成分直接相互作用，从而促进了核糖体的生物发生[29]。c-myc是一种转录因子，已知其可调节许多与细胞生长，细胞增殖和凋亡相关的基因的表达[30]。大量证据表明c-myc通过调节核糖体生物发生来促进蛋白质合成和细胞生长。最近的研究已经确定c-myc与3种RNA聚合酶协同调节核糖体生物发生[31]。研究表明，c-myc通过与rDNA的启动子间接结合而直接影响RNA聚合酶Ⅰ介导的核糖体RNA转录。通过调节上游结合因子和选择性因子1的表达，促进rDNA基因座附近的染色质结构开放核小体组蛋白H3和H4的乙酰化作用[29]。c-myc也会激活几个核糖体蛋白Rpl和Rps基因的转录[32]，而c-myc失活会导致RP基因表达降低[33]。除这些RP外，Nop56，Bop1，Dkc1参与核糖体RNA加工，Ncl、Rpl3参与核糖体装配，Npm1、Fbl参与成熟核糖体亚基的核细胞质穿梭等核糖体生物发生过程，上述这些RNA聚合酶Ⅱ基因作为核糖体生物发生的编码辅助因子是c-myc的直接转录靶点[34]。另外，c-myc通过与RNA聚合酶ⅢB因子的相互作用来激活RNA聚合酶Ⅲ的转录[34]。

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