自噬介导运动改善2型糖尿病骨代谢紊乱的作用机(4)

2.3 自噬介导运动影响2型糖尿病骨代谢的作用机制自噬对2型糖尿病骨代谢有着重要作用，并且运动可显著改善2型糖尿病骨代谢，但自噬是否可以介导运动改善2型糖尿病骨代谢？这也将成为接下来所要探讨的重点。2型糖尿病作为一种全身性代谢疾病，致使胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能缺陷，进而导致骨吸收大于骨形成，骨代谢紊乱，骨含量降低，造成骨质疏松。运动是一种成本低、绿色的良好干预手段，随着深入的科学研究，发现运动可作为缓解和改善2型糖尿病骨质疏松的一种有效干预方式。而自噬如何介导运动实现对2型糖尿病骨代谢紊乱的改善作用？研究发现，合理适量的运动可以促进自噬水平的增强，进而调节骨代谢，保证骨吸收和骨形成之间的代谢平衡，提高骨密度和骨含量。2型糖尿病会造成胰岛细胞分泌系统功能紊乱，抑制成骨细胞分化，使破骨细胞降解能力高于成骨细胞的分化能力，骨组织细胞降解过多，最终导致骨量丢失严重。运动作为一种非药物性干预，可直接促进机体新陈代谢，有效改善2型糖尿病骨代谢能力。在此过程中，自噬关键蛋白或分子发挥了重要调控作用，其可通过吞噬骨组织细胞内受损以及陈旧的细胞器、蛋白质和一些大分子物质来完成代谢。

2.3.1 自噬在运动促进2型糖尿病成骨细胞分化中的作用机制 2型糖尿病致使血糖浓度升高，随之产生的高糖环境促使活性氧的过度产生，此时的成骨细胞活性受到抑制，破骨细胞吸收能力强于成骨细胞骨形成能力，骨基质、骨密度下降。为了证实自噬在2型糖尿病中可以提高成骨细胞的分化能力，提高骨细胞的密度和硬度。研究发现，将哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)中的mTOR作为自噬的诱导剂作用于成骨细胞，发现成骨细胞分化显著增强。在研究MAPK通路的前期抑制mTOR的生物学作用机制时，并在后期重新激活mTOR的活性时，发现成骨细胞在此状态下的分化及骨形成能力显著升高[32]。此外，Wnt/β-catenin信号通路作为调控骨代谢的重要信号通路，可有效促进骨形成，从而调控2型糖尿病骨生长发育和代谢[33]。研究发现，运动过程中，压力过大会导致刺激异常，进而影响软骨细胞中Wnt/β-catenin途径的相关因子表达[34]。又有研究提出，运动在激活Wnt信号进行成骨作用时，其形成程度与运动强度和运动时间相关[35]。而对经典的Wnt/β-catenin信号通路的研究中发现此通路与软骨细胞肥大密切相关，这就揭示了Wnt/β-catenin信号通路在维持软骨细胞成骨稳态中的重要作用[36-37]。此外，在研究G蛋白偶联受体48(G protein coupled receptor 48, GPR48)介导运动调控骨吸收代谢的过程中发现，运动可以促进成骨细胞分化和改善骨形成代谢，同时GPR48表达上调可以激活BMPs/Smad途径，这些都在运动改善骨代谢中扮演了重要的角色[38]。

通过以上的论述都可以得到这一结论：自噬在调控骨组织细胞代谢时通过不同的信号通路对维持成骨细胞和破骨细胞的平衡发挥了重要的作用，而运动可以通过改善骨形成代谢实现提高成骨细胞的活性，预防骨类疾病的发生，促进骨骼的健康生长的作用机制还需要更多研究和数据证明。

2.3.2 自噬在运动抑制2型糖尿病破骨细胞分化中的作用机制 mTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为mTORC1复合物的一部分，是营养和能量传感器，包括Raptor和mLST8蛋白，参与调节营养感知信号的重要传导通路，而该通路被认为是调控自噬的关键途径[39]。通过研究自噬的发生机制可以发现，运动可通过抑制mTORC1复合物生成来达到诱导自噬发生的目的。研究发现，运动过程中细胞能量代谢降低时，细胞会通过收缩在丝氨酸317(Ser-317)位点激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)并使其磷酸化，进而激活自噬的启动激酶ULK1[40]。AMP依赖的蛋白激酶AMPK通过调节能量代谢促使结节性硬化复合物2(tuberous sclerosis complex-2，TSC2)、Raptor磷酸化达到抑制mTORC1复合物的活性，从而影响自噬机制的发生[41-42]。此外，在正常状态下，胰岛素及其相关因子也可通过激活PI3K蛋白活化Akt通路，进而激活mTOR，抑制ULK1的表达[43]。这些都表明了自噬能够影响破骨细胞的吸收功能，具体在2型糖尿病中对破骨细胞的作用机制仍需通过吸收分化受损的细胞器和蛋白质完成此过程，而运动是如何影响自噬对破骨细胞的调控还需进一步的验证。对此，有实验通过高脂饲养8周小鼠的方法进行2型糖尿病造模，结果发现小鼠体质量和肥胖指数都明显高于普通小鼠。并且，在此过程中，2型糖尿病小鼠骨细胞内的p38MAPK信号通路受到抑制，p38MAPK对破骨细胞的影响减弱，骨吸收能力明显下降，骨密度也得到了提高[29]。

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