自噬介导运动改善2型糖尿病骨代谢紊乱的作用机(3)

在对2型糖尿病的研究中发现，胰岛素可以直接刺激成骨细胞，促进其细胞内的氨基酸积累、骨胶原及骨基质的合成与分泌[3]。此外，高糖环境能过度产生活性氧，加速成骨MC3T3-E1细胞中的自噬作用，高糖环境抑制了成骨细胞自噬，而自噬关键蛋白分子表达下调则会抑制成骨细胞分化[21]，由此可以表明自噬在高血糖环境中可以维持成骨细胞的活性和功能，促进成骨细胞分化。此外，骨髓间充质干细胞在高糖环境下也会启动自噬来加强对衰老细胞的吞噬，同时提高成骨细胞分化及骨形成能力，保证骨量和骨质两者之间平衡，预防骨质疏松发生。即表现为2型糖尿病可以通过介导Wnt/β-catenin通路中的相关因子表达来实现2型糖尿病抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化以及促进成脂细胞分化的调节。因此，DAI等[22]实验得出结论，成骨细胞是促进骨形成的关键细胞，成骨细胞的自噬活性水平的降低会导致骨形成减少，骨骼质量下降和骨基质数量降低，进而影响骨组织细胞的代谢能力。

2.2.2 自噬在2型糖尿病促进破骨细胞分化中的作用破骨细胞作为骨代谢中的重要参与细胞类型之一，是骨组织细胞中唯一具有骨吸收功能的多核细胞。2型糖尿病会导致骨吸收水平提高，促使骨吸收能力增强。而运动抑制2型糖尿病的破骨细胞分化、融核及骨吸收能力，进而改善其骨组织形态结构和骨质疏松[23]。破骨细胞具有特殊的吸收功能，在骨组织细胞代谢过程及某些局部炎症病灶的吸收中，自噬扮演重要角色。细胞内的环化酶活性的改变，会促使环磷酸腺苷指数随之升高，此时蛋白质激酶被唤醒会导致细胞内环境呈现一种磷酸化状态，致使溶酶体向细胞膜移动，随后溶酶体内的蛋白质水解酶会分泌进入细胞内环境，分解和消除陈旧的骨基质。而溶酶体是自噬体形成的必要阶段和必不可缺的重要前体，对自噬这一过程具有重要意义。这提示，自噬可参与调节破骨细胞的活性和骨的吸收功能。p62作为自噬关键调控蛋白，可作为运送受体来调节自噬，连结由RANKL诱导的自噬和破骨细胞分化及骨吸收能力。研究发现，敲除p62蛋白不仅会抑制破骨细胞中RANKL诱导自噬的产生，还会抑制破骨细胞分化，即自噬通过p62经RANKL通路影响破骨细胞的自噬水平[24]。此外，为证实p62蛋白是否参与了自噬调节营养感知信号通路，是否会影响ATG5基因对破骨细胞吸收和分解陈旧骨基质的作用过程，DESELM等[24]在敲除可表达ATG5、ATG7、ATG4b和LC3大鼠基因的实验中发现，破骨细胞缺失ATG5基因表达时并不会受到影响，但却发现破骨细胞表面的皱褶缘形成发生了变化，破骨细胞吸收能力下降，骨量丢失减少，骨体积增大。此外，当敲除ATG7、ATG4b和LC3的大鼠实验中也发现了类似结果。以上数据表明，破骨细胞在进行分化、吸收分解以及细胞表面的皱褶缘发生形变时均需要ATG5、ATG7、ATG4b和LC3等相关基因蛋白的参与，即自噬在破骨细胞分化中扮演重要角色[25]。

破骨细胞主导骨组织细胞的吸收，过量的骨降解和吸收会导致骨量的丢失及骨细胞的减少，促使2型糖尿病骨代谢紊乱，最终导致了骨质疏松的发生[26]。成骨细胞在不断分化为骨细胞的同时，细胞自身会通过吸收、降解细胞内受损的蛋白质和细胞器来改变细胞的形态结构、数量、大小及功能。这一现象与自噬发生的机制十分相似，因此HOCKING等[27]研究发现，自噬一直存在于骨细胞内部，同时也存在于成骨细胞向骨细胞的转化以及破骨细胞对陈旧骨细胞的吸收降解过程中，而骨细胞一直处于一种缺氧的矿物质环境之中，其自噬水平显著高于成骨细胞。

2型糖尿病因胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷致使机体内分泌和代谢功能紊乱，进而引起成骨细胞分化及骨形成能力降低和破骨细胞吸收功能的增强，导致骨量减少。胰岛素因分泌不足导致机体代谢紊乱，不能充分利用葡萄糖产生能量，进而促使蛋白质和脂肪的消耗，形成负氮平衡，骨胶原分解增多、合成变少，骨基质数量减少，最终造成骨量丢失[28]。骨髓间充质干细胞作为机体骨代谢中的重要多潜能干细胞，在2型糖尿病骨重建、造血、免疫等方面有重要调控作用，而有研究发现骨髓间充质干细胞在高糖培养环境下，为了维持自身稳态会导致自噬水平显著升高，加快对细胞衰老激动剂的清除[19]。并且，研究最后得出结论：骨髓间充质干细胞在高糖培养环境下LC3-Ⅱ高表达，以及LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ的比值明显低于低糖培养环境，说明骨髓间充质干细胞在高糖环境下自噬水平显著升高。另有实验发现，2型糖尿病小鼠骨组织内当p38MAPK信号通路受到抑制时，p38MAPK蛋白活性下降[29]，其对破骨细胞异常分化、融合等抑制减弱，骨吸收能力增强，骨密度下降，骨细胞数量减少。由此可以发现，骨组织细胞在高糖环境下，p38MAPK信号通路中的NBR1基因会诱导自噬水平升高，进而提高成骨细胞分化及骨形成能力，保持成骨细胞和破骨细胞两者之间的代谢平衡，预防骨质疏松产生。此外，有实验通过特异性敲除大鼠骨细胞中的ATG7基因来实现对自噬水平的抑制，结果发现大鼠骨组织皮质骨骨密度显著下降，进一步证实了自噬可以调控骨细胞分化及代谢[30-31]。据以上所述，自噬对2型糖尿病骨细胞的分化及功能发挥具有积极的调控作用。

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